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Letrozolo intermittente adiuvante esteso rispetto a Letrozolo continuo nelle donne in postmenopausa con tumore mammario

Nei modelli animali di carcinoma mammario, la resistenza all'uso continuo di Letrozolo ( Femara ) può essere invertita con il ritiro e la reintroduzione del Letrozolo.
Si è pertanto ipotizzato che l'uso intermittente esteso del Letrozolo adiuvante possa migliorare l'esito del tumore al seno rispetto all'uso continuo di Letrozolo nelle donne in postmenopausa.

È stato condotto lo studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase 3 SOLE, in 240 Centri in 22 Paesi.
Sono state arruolate donne in postmenopausa di qualsiasi età con tumore mammario positivo al recettore dell’ormone, linfonodo-positivo e operabile, per il quale erano state sottoposte a trattamento locale ( chirurgia con o senza radioterapia ) e avevano completato 4-6 anni di terapia endocrina adiuvante.
Le pazienti dovevano essere clinicamente prive di cancro al seno all'arruolamento e senza evidenza di malattia ricorrente in qualsiasi momento prima della randomizzazione.

Le donne sono state assegnate casualmente a gruppi di trattamento con uso continuo di Letrozolo ( 2.5 mg/die per via orale per 5 anni ) o uso intermittente di Letrozolo ( 2.5 mg/die per via orale per 9 mesi, seguiti da un intervallo di 3 mesi negli anni 1-4 e successivamente 2.5 mg/die durante tutti i 12 mesi dell'anno 5 ).

La randomizzazione è stata stratificata per tipo di precedente terapia endocrina ( inibitori dell'aromatasi da soli rispetto ai modulatori selettivi del recettore estrogenico rispetto a entrambe le terapie ).

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia.

Tra il 2007 e il 2012, 4.884 donne sono state arruolate e randomizzate. 4851 donne comprendevano la popolazione intention-to-treat che ha confrontato l'uso intermittente di Letrozolo ( n=2.425 ) con l’uso continuo di Letrozolo ( n=2.426 ).

Dopo un follow-up mediano di 60 mesi, la sopravvivenza libera da malattia è stata dell'85.8% nel gruppo Letrozolo intermittente rispetto all'87.5% nel gruppo Letrozolo continuo ( hazard ratio, HR=1.08; P=0.31 ).

Gli eventi avversi sono stati segnalati come previsto e sono stati simili tra i due gruppi. Gli eventi avversi di grado 3-5 più comuni sono stati ipertensione ( 584 su 2417, 24%, nel gruppo Letrozolo intermittente rispetto a 517 su 2.411, 21%, nel gruppo Letrozolo continuo ) e artralgia ( 136, 6%, vs 151, 6 % ).

54 pazienti ( 24, 1%, nel gruppo Letrozolo intermittente e 30, 1%, nel gruppo Letrozolo continuo ) hanno presentato ischemia cerebrovascolare di grado 3-5, 16 ( 9, inferiore a 1%, vs 7, inferiore a 1% ) hanno sofferto di una emorragia a livello del sistema nervoso centrale di grado 3-5 e 40 ( 19, 1%, vs 21, 1% ) hanno manifestato ischemia cardiaca di grado 3-5.

In totale, 23 su 4.851 pazienti ( inferiore a 1% ) sono deceduti durante il trattamento ( 13 su 2.417 pazienti, inferiore a 1%, nel gruppo Letrozolo intermittente rispetto a 10 su 2.411, inferiore a 1%, nel gruppo Letrozolo continuo ).

Nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale, l'uso prolungato del Letrozolo intermittente non ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia rispetto all'uso continuo di Letrozolo.
Un programma alternativo di terapia endocrina adiuvante estesa con Letrozolo, compresa la somministrazione intermittente, potrebbe essere fattibile e i risultati dello studio SOLE supportano la sicurezza delle interruzioni temporanee del trattamento in pazienti selezionate che potrebbero richiederle. ( Xagena2018 )

Colleoni M et al, Lancet Oncol 2018; 19: 127-138

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